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細(xì)胞內(nèi)大量存在著由固有無(wú)序蛋白質(zhì)（IDPs）通過(guò)液-液相分離（Liquid-Liquid Phase separation）形成的無(wú)膜細(xì)胞器，這些無(wú)膜細(xì)胞器在細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)、基因表達(dá)等眾多生命活動(dòng)中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。近十年來(lái)，盡管眾多科研工作者開(kāi)展了大量的相關(guān)研究，IDPs發(fā)生液-液相分離的分子機(jī)制尚未得到完全解析。主要原因有兩點(diǎn)：一是IDPs本身序列結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，二是IDPs時(shí)刻發(fā)生迅速構(gòu)象變化，這使得通過(guò)實(shí)驗(yàn)手段測(cè)定液-液相分離的分子機(jī)制變得尤為困難。

近日，北京理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院高寧教授和北京大學(xué)黃澤寰研究員合作，通過(guò)提取IDPs的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征，設(shè)計(jì)合成了一種具備發(fā)生液-液相分離能力的小分子： Nap-o-Nap 。如下圖所示，該化合物由兩個(gè)萘環(huán)和一個(gè)乙二醇衍生物連接而成，在生理?xiàng)l件下可以發(fā)生類似IDPs的液-液相分離。更為關(guān)鍵的是，該小分子的液-液相分離行為可以通過(guò)定量加入葫蘆[7]脲和金剛烷銨鹽酸鹽來(lái)實(shí)現(xiàn)超分子可逆調(diào)控。

Nap-o-Nap 液-液相分離的超分子可逆調(diào)控為定量分析相分離過(guò)程中的分子驅(qū)動(dòng)力開(kāi)辟了一條獨(dú)特的途徑。如下圖所示，通過(guò)設(shè)計(jì)超分子調(diào)控的液-液相分離環(huán)路，實(shí)現(xiàn)了液-液相分離過(guò)程物理化學(xué)參數(shù)的定量測(cè)量（Δ S = 14.0 cal?mol^-1?K^-1, Δ H = 2.1 kcal?mol^-1）。結(jié)果表明，液-液相分離是一個(gè)熵驅(qū)動(dòng)過(guò)程，與常見(jiàn)的表面活性劑組裝、油水分相的物理化學(xué)過(guò)程一致。

在此基礎(chǔ)上，作者進(jìn)一步通過(guò)液-液相分離對(duì)酶反應(yīng)的靈活調(diào)控揭示其在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮生理作用的分子機(jī)制。以酯酶（Lipase）為例，當(dāng)?shù)孜锱c酶同時(shí)被富集到相分離液滴中時(shí)，酶反應(yīng)速率迅速提升；超分子解離液滴后酶反應(yīng)被抑制。相反，以半乳糖苷酶（ β -Galactosidase）為例，當(dāng)?shù)孜锱c酶被相分離隔離時(shí)，酶反應(yīng)被抑制，超分子解離相分離液滴則能重新激活酶反應(yīng)。

這項(xiàng)工作從分子層次上增進(jìn)了對(duì)IDPs液-液相分離行為的認(rèn)識(shí)，不僅有助于揭示無(wú)膜細(xì)胞器的形成機(jī)制，同時(shí)為發(fā)展基于無(wú)膜細(xì)胞器的新型醫(yī)療策略和功能材料提供了重要支撐。

相關(guān)論文發(fā)表于 Angew. Chem. Int. Ed. ，并被選為Hot Paper。論文第一作者是北京理工大學(xué)23級(jí)碩士研究生王德儀，通訊作者是北京大學(xué)的黃澤寰研究員和北京理工大學(xué)的高寧教授。

論文信息：

Supramolecular Switching of Liquid-Liquid Phase Separation for Orchestrating Enzyme Kinetics

Deyi Wang, Lingying Zhou, Xiaokun Zhang, Zixiang Zhou, Zehuan Huang*, Ning Gao*

Angew. Chem. Int. Ed, 2025, e202422601. (Hot Paper)

DOI: 10.1002/anie.202422601